Bestimmung des C‑reaktiven Proteins zur Therapieentscheidung über Antibiotikagabe bei COPD-Exazerbation

PET-positive bipulmonale Raumforderungen – immer maligne?

Fortgeschrittenes Lungenkarzinom – Prognoseverbesserung durch zielgerichtete Therapiemodalitäten!

Mitteilungen des Berufsverbands der Pneumologen in Baden-Württemberg

Seltene Ursache einer Hämoptyse Zusammenfassung Vorgestellt wird der Fall eines 15-jährigen Mädchens mit eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA; Churg-Strauss-Syndrom, CSS). Unter Steroidtherapie kam es zu einer raschen Besserung der Hämoptysen. Eine Steroidfreiheit konnte im Sieben-Monate-Follow-up nicht erreicht werden. Die Patientin litt zuvor längere Zeit an einem therapierefraktären Asthma bronchiale, das bei CSS typischerweise gemeinsam mit einer Bluteosinophilie einhergeht. Gefährlich sind v. a. eine kardiale und eine neurologische Manifestation mit hoher Mortalität im Generalisationsstadium. Als übliche Therapieoption hat sich eine systemische Steroidtherapie mit ggf. steroidsparenden Immunsuppressiva etabliert.

Medikamentöse Therapie des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms Zusammenfassung Die Behandlungsmöglichkeiten beim metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) haben sich deutlich weiterentwickelt. Neu identifizierte onkogene Alterationen und dagegen gerichtete Substanzen sowie die Immuntherapie verbessern Überlebenszeit und Lebensqualität. Bei Patienten mit therapierbaren onkogenen Alterationen, d. h. onkogenen genetischen Veränderungen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), der anaplastischen Lymphomkinase (ALK), des ROS Proto-Oncogene 1 (ROS‑1) und des B‑Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (BRAF), ist die Alteration primär therapeutisch zu adressieren. Bei aktivierender EGFR-Mutation stehen Afatinib, Dacomitinib, Erlotinib, Gefitinib und Osimertinib; bei ALK-Translokationen Alectinib, Brigatinib, Ceretinib, Crizotinib und Lorlatinib; bei ROS1-Fusionen Crizotinib sowie bei BRAF-Mutationen Dabrafenib/Trametinib zur Verfügung. Patienten ohne onkogene Alteration sollten in Abhängigkeit der Programmed-Death-Ligand-1 (PD-L1)-Expression eine Immuntherapie mit Checkpointinhibitoren als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie erhalten (nach Bestimmung des PD-L1-Status).

Molekularpathologie des Lungenkarzinoms: aktuelle Standards und weitere Entwicklungen Zusammenfassung Das Lungenkarzinom hat sich zu einem beeindruckenden Beispiel für den Erfolg molekular zielgerichteter Therapien entwickelt. Eine optimale Therapiestratifizierung des Patienten setzt aber eine umfassende Molekulardiagnostik voraus. Sehr unterschiedliche, teils komplexe Biomarker müssen an meist limitiertem diagnostischem Material bei hoher Sensitivität getestet werden und stellen die Molekularpathologie damit vor neue Herausforderungen. Das Verständnis prädiktiver Biomarker im Bereich der Immunonkologie wird ebenfalls wichtiger werden. Neben PDL1 sind derzeit weitere mögliche Kandidaten wie z. B. die Tumormutationslast (TMB, „tumor mutational burden“) Gegenstand von Untersuchungen. In Zukunft wird eine komplexere pathologische Befundung nötig sein, um negativ und positiv prädiktive sowie prognostische Gensignaturen in einen aussagekräftigen und verständlichen Befund zu integrieren. Dies wird weitgehend über Next-Generation-Sequencing(NGS)-Panels erfolgen, die alle therapierelevanten Genalterationen („single nucleotide variants“, SNV; „copy number variation“, CNV; Translokationen, ggf. TMB) zeitgleich an einer Probe abdecken können. Ziel wird dabei sein, Patienten zu ermitteln, die aufgrund eines bestimmten Tumorgenotyps mit hoher Wahrscheinlichkeit auf eine zielgerichtete bzw. Immuntherapie ansprechen. Ebenso wichtig wird es sein, Patienten aufgrund negativ prädiktiver Tumormarker von einer Therapie auszuschließen. Die Autoren geben im vorliegenden Beitrag einen Überblick über den aktuellen Stand therapierelevanter Genalterationen beim Lungenkarzinom.

Metastasiertes Lungenkarzinom – therapierbare molekulare Alterationen Zusammenfassung In den letzten Jahren haben sich die Überlebenschancen für Patienten mit metastasierten nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen („non-small cell lung carcinoma“, NSCLC) drastisch verbessert. Das liegt v. a. an der Einführung der Immuntherapie/Immunchemotherapie als neuem Standard der Erstlinientherapie. Patienten, die eine therapierbare somatische Mutation oder Translokation in ihrem Tumor aufweisen, sollten aber weiterhin mit einer zielgerichteten oralen Therapie mittels eines Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) behandelt werden. Zumindest eine Monotherapie mit einem PD1/PDL1-Inhibitor („programmed cell death 1“, „programmed cell death ligand 1“) ist bei solchen Mutationen meist deutlich weniger effektiv. Für aktivierende Mutationen von EGFR („epidermal growth factor receptor“) und Translokationen im ALK-Gen liegen mittlerweile eine Reihe von zugelassenen TKI vor. Auch bestimmte Mutationen im BRAF-Gen sowie ROS1-Translokationen können zielgerichtet mittels oral verfügbaren TKI behandelt werden. Bei Fortschreiten der Erkrankung sollte eine erneute Gewebe- oder Blutprobe („liquid biopsy“) entnommen werden, um Resistenzmutationen erkennen zu können. Für weitere Treibermutationen, wie etwa c‑Met, oder Translokationen, wie NTRK, werden in der nahen Zukunft zielgerichtete Therapiemöglichkeiten verfügbar sein.

Kleinzelliges Lungenkarzinom: Neue Hoffnung auf eine Präzisionsmedizin mit Chemo-Immuntherapie nach 30 Jahren therapeutischen Stillstands? Zusammenfassung Das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) ist ein aggressiver, undifferenzierter und rasch wachsender, frühzeitig hämatogen metastasierender und nikotinassoziierter Tumor. Das SCLC ist sehr chemotherapie- und strahlensensibel, Resistenzen treten aber rasch auf und Rezidive sind häufig. Initiale molekulare Veränderungen betreffen unter anderem Inaktivierungen des TP53- und RB1-Gens, zusätzlich sind aber multiple weitere Gene und Signaltransduktionswege gestört. Das SCLC gehört zu den Entitäten mit hoher Tumormutationslast (TMB) und ist daher „Kandidat“ für die Immuntherapie. Das SCLC wird nach dem TNM-System stadiiert, letztlich ist aber vor allem die Unterscheidung zwischen (noch) lokalisierter Erkrankung („limited disease“, LD) und metastasierter Erkrankung („extensive disease“, ED) therapie- und prognoseentscheidend. Standard ist die Chemotherapiekombination Platin/Etoposid. Bei LD-SCLC sollte zusätzlich simultan die Bestrahlung von Tumor und Mediastinum eingesetzt werden. Hirnmetastasen sind häufig; die prophylaktische Hirnbestrahlung (PCI) kann deren Häufigkeit verringern. Für die zweite Linie ist bisher Topotecan alleiniger Standard. Immuntherapeutische Ansätze sind beim SCLC vielversprechend und werden zurzeit in vielen Studien geprüft. Neuer Standard wird ab Herbst 2019 in erster Linie beim ED-SCLC die Kombination Platin/Etoposid plus Immuntherapie (Atezolizumab). Bei fortgeschrittener Erkrankung ist die Prognose ungünstig. Das mittlere Überleben im Stadium IV beträgt bisher weniger als ein Jahr. Beim LD-SCLC kann mit simultaner Strahlenchemotherapie bei ca. 10–25 % der Patienten eine Heilung erwartet werden.

Immuntherapie des metastasierten nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms Zusammenfassung Das Lungenkarzinom besitzt eine hohe Immunogenität, aber entzieht sich den immunologischen Abwehrmechanismen des Körpers. Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben in den letzten Jahren das Behandlungskonzept des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms tiefgreifend verändert. Verschiedene Medikamente, welche PD‑1 („programmed cell death protein 1“)/PD-L1 („programmed cell death-ligand 1“) und CTLA‑4 („cytotoxic T‑lymphocyte-associated protein-4“) blockieren, wurden allein oder in Kombination mit Chemotherapie bei metastasierten NSCLC („non small cell lung cancer“) untersucht. Dabei bestätigte sich der prädiktive Wert der PD-L1-Expression für die Wirkung von PD-1-/PD-L1-Blockade. Bei einer PD-L1-Expression von ≥50 % ist die Monotherapie mit Pembrolizumab als Standard der Erstlinientherapie anzusehen. Die Kombination von Pembrolizumab und zytostatischen Chemotherapeutika – die Immunchemotherapie – kann unabhängig vom histologischen Subtyp und der PD-L1-Expression ebenfalls in der Erstlinientherapie eingesetzt werden. Die Kombination aus Atezolizumab plus Bevacizumab plus Carboplatin/Paclitaxel wurde ebenfalls für die Erstlinientherapie zugelassen und ist von besonderer Bedeutung bei Patienten mit Lebermetastasierung. Mittlerweise erscheint durch den Einsatz der Immuntherapie eine Langzeitkontrolle des metastasierten Lungenkarzinoms möglich. Viele Fortschritte wurden bereits erzielt. Es wird erwartet, dass sich die Immuntherapie des Lungenkarzinoms rasch weiterentwickeln wird.